《大长今》讲述了1482年“成宗13年”，内禁卫军官徐天寿奉命赐毒药予废尹氏“燕山君生母”。回家途中，不幸跌落山谷，幸得道士相救。道士预言天寿一生可悲，命运由三个女人支配，最终会被第三个女人所杀。
此后十四年，燕山君继位，天寿辞去内禁卫军官之职，希望避开厄运；未料在溪边遇到一位垂死姑娘“朴明伊”，天寿知道这位姑娘就是当天道士提及的第二个女人。
宿命安排，两人结为连理，生下一女，名为长今。从此天寿带着妻女归隐为贱民。可惜命途多舛，1504年发生甲子士祸，燕山君下令搜捕当年参与杀母的所有人，天寿一家三口最终被迫分离。
小长今失去父母，无处可去，幸得宫廷熟手姜德久夫妇收留。长今按照母亲遗言，顺利入宫当御膳房小宫女。
长今与常人不同，她个性好奇，读书用心，爱帮助别人，亦经常犯错；她的常识较一般人丰富，对味觉更独特敏锐。御膳房各人对长今另眼相看，特别是韩尚宫，对她更为爱惜。
在争取御膳房最高尚宫竞赛的那天，韩尚宫被崔判述及崔尚宫设下的奸计，延误回宫的时间，长今只好代替韩尚宫跟崔尚宫比赛。中宗被长今做菜的真诚感动不已。韩尚宫终於当上御膳房的最高尚宫。
长今得知韩尚宫是母亲当内人时的好友，百感交集，两人相认後，难掩兴奋与悲伤的双重情绪，相拥而泣，关更密切。
崔尚宫不甘心在竞赛中落败，她处处打击韩尚宫。
多病的中宗洗过温泉浴後，无故昏迷，崔判述和崔尚宫灵机一触，诬告是因吃下韩尚宫泡的硫磺鸭子所致，结果韩尚宫和长今被判定为逆党，被流放到济州岛为官婢，韩尚宫更不幸在途中逝世。
在济州岛做官婢的长今，认识了一位名为张德的首医女，并且跟随她学医。之後长今参加朝廷医女训练，以医女身分进入内医院，再次入宫。
可惜崔尚宫并未放弃陷害长今的机会，她千方百计要把她赶出宫，可惜事与愿违。
长今终於查清昔日中宗昏迷的真正原因，她大着胆子向中宗请求，为已去世的韩尚宫翻案，亦替被行私刑的母亲洗脱冤情。
长今在宫中用心钻研医术，刻苦寻找治疗各种疾病的处方；期间，她治好久医不愈的王娘娘、亦成功劝勉不肯就医的王太，庆原大君染上痘疮，性命危在旦夕，长今细心找出治疗的方法。内医院的医官及医女，渐渐抛开成见，接受长今的医术地位。
最後长今凭个人的努力、精湛的医术、无限的爱心，无私的关怀，成为朝鲜第一个女御医，更被中宗命名为“大长今”，封为正三品堂上官。
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