《刺杀1号首长》讲述了1927年，在蒋介石和汪精卫这两个混入革命阵营内部的国民党右派先后背叛革命的艰难日子里，中国共产党领袖毛泽东力挽狂澜，支撑危局，亲自到长江边送农讲所的300名学生军参加平定麻城土豪劣绅的反革命叛乱，后来在白色恐怖中与国民党的便衣特务巧妙周旋，坚持地下斗争……
面对国民党对共产党人的血腥镇压，在同年的8月7日，在武汉召开紧急会议以挽救革命，与此同时，中统毛人凤方面针对毛泽东，周恩来等第一领导人的，制定了一个代号为“一号行动”刺杀方案，一时间，杀机四起，内线密布，谍影幢幢。
而中共地下党派出潜伏在国民党军中的地下党对城防军政策反之时，她的真实身份随着单线联系人的牺牲变得扑朔迷离，连中共地下党都无法判断出谁才是真正的“报春鸟”；中统此时也派出干将张驰从镇长江，监视长江的一举一动。一个刺杀一号首长的故事既将在三方的角逐猎杀中展开……
