《八路军》讲述了1937年7月7日，“卢沟桥事变”爆发，全国抗日战争的大幕从此揭开。7月8日，中共中央率先通电全国，号召全民族共同抗战，随后向国民党政府提出《中国共产党为公布国共合作宣言》，表达联合抗战的愿望和决心。蒋介石虽然高喊抗日口号，但私底下仍希望与日本媾和，对中国共产党所提出的联合抗日的主张遮遮挡挡，敷衍塞责。
7月29、30日，北平、天津相继沦陷。8月13日，淞沪会战爆发。日军从几条战线大举进攻，国民党政府犹豫不决，虽然有佟麟阁、蒋光鼐等爱国将领率部血战，但终究寡不敌众，血洒疆场。
面对全国上下抗战救国的热潮，南京国民政府被迫发表抗战声明，同意红军正式改编为国民革命军第八路军，迈出了国共合作，联手抗战的重要一步。完成改编之后，八路军在朱德总指挥、彭德怀副总指挥的率领下，先后开赴山西抗日前线。林彪、聂荣臻的一一五师在平型关首战告捷，打破了日军不可战胜的神话。随后，一二0师破敌雁门关，一二九师决胜阳明堡，有力地配合了国民党忻口正面战场的作战。
然而，由于第二战区司令长官阎锡山指挥失当，使娘子关守军全线溃败，无险可守的太原城三面被围，陷于敌手。与此同时，上海沦陷，日军集结重兵，向南京发起进攻，随之而来的，就是举世震惊的南京大屠杀……
1938年5月19日，徐州沦陷。11月8日，武汉沦陷。日军虽然占据了我国大片领土，但是在中国军民的奋勇抗争之下，侵略势头已成强弩之末，短时间内灭亡中国的计划完全破灭了。
在抗日的最前线，一二０师在贺龙的率领下，进行了雁宿崖战斗、黄土岭战斗，击毙了日军被称为“名将之花”的第二混成旅旅团长阿部规秀中将。
1940年8月20日，在八路军总部的直接指挥下，为粉碎敌人的“囚笼政策”，八路军105个团，进行了震惊中外的百团大战，沉重地打击了敌人的后方交通运输线，取得了空前的胜利。
1942年5月，敌人集中五万余兵力，向冀中根据地和太行山区进行“围剿”，在八路军总部突围的行动中，副参谋长左权将军壮烈牺牲。冀中回民支队司令员马本斋同志的母亲，被凶残的敌人抓去，她大义凛然，绝食牺牲，谱写了一曲民族英雄母亲的赞歌。
随着抗日斗争的逐渐深入，在血与火的战斗中成长起来的八路军更加坚信中国人民必将取得这场战争的最后胜利。但是在他们与日军浴血奋战的同时，国民党顽固派的魔爪却从背后伸来：1939年12月，阎锡山命令所属晋绥军突然向山西新军决死纵队发动进攻，制造了“十二月事变”，企图消灭共产党领导的抗日武装。一二九师和一二０师协助决死纵队进行反击，打退了顽固派的进攻，胜利的粉碎了国民党顽固派的第一次反共高潮。但是国民党顽固派的阴谋还没有结束，很快发动了第二次反共高潮，1941年1月，震惊中外的“皖南事变”爆发，新四军军长叶挺被扣，项英遇害。中共中央在痛斥国民党罪行的同时，委派陈毅、刘少奇、张云逸重整新四军，继续抗日斗争。
针对日军疯狂发起的“扫荡”政策和“三光政策”，以及国民党的经济封锁，毛主席发出了“自力更生，丰衣足食”的伟大号召，一场轰轰烈烈的大生产运动在边区和各根据地广泛地开展起来。
1945年春，在欧洲战场取得决定性胜利的时刻，中国共产党第七次代表大会在延安召开，对下一阶段的抗日斗争做出了重要部署：八路军各大军区部队，组织了强大的野战兵团，以运动战和城市据点攻坚战相结合，进行战略性的局部反攻，战斗战役5558次，攻克日伪据点3512处，解放县城54座，歼灭日伪军十一万三千余人，日伪军被迫收缩于铁路沿线及城市周围。
8月6日和9日，美国分别向日本的广岛和长崎投下两个原子弹。8月8日，苏联对日宣战，面对盟军摧枯拉朽的攻势，曾经不可一世的日本政府终于陷入绝望，于8月15日宣告无条件投降。
